Depuis l'aube de la création, Le Conseil a maintenu l'équilibre dans la création.
Exécutant leurs ordres sont les Cavaliers, Nephilim (êtres puissants issus de l'union artificielle d'anges et de démons) qui se sont engagés devant le Conseil et qui ont obtenu un pouvoir immense. Cependant, ce pouvoir a eu un coût tragique: les cavaliers ont reçu l’ordre d’utiliser leur nouvelle force pour anéantir le reste de leur espèce. Ce qui a suivi a été une bataille sanglante sur Eden où les Cavaliers, obéissant à la volonté du Conseil, ont anéanti le Néphilim.
Encore sous le choc des événements sur Eden, War et Strife se voient confier une nouvelle mission: LUCIFER, le roi des démons énigmatique et trompeur, a tenté de bouleverser la Balance en accordant le pouvoir à des démons de tout l’enfer. War et Strive doivent traquer ces démons, rassembler des informations et finalement se frayer un chemin dans un complot enchevêtré et démoniaque qui menace de bouleverser l'équilibre et de détruire toute la création.
DARKSIDERS: GENESIS est une action / aventure qui se fraye un chemin à travers des hordes de démons, d'anges et tout ce qui se trouve entre les deux, avec des armes à feu et des épées.
Genesis donne aux joueurs un premier aperçu du monde de DARKSIDERS avant les événements du jeu original, ainsi que du Cavalier Strife.